Бринтелликс таб.п/о плен. 10мг №28

При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Вортиоксетин подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом за счет окисления, катализируемого изоферментом CYP2D6, и в меньшей степени — изоферментами CYP3A4/5 и CYP2C9 (см. «Фармакокинетика»).

Возможное влияние других препаратов на фармакологическое действие вортиоксетина

Необратимые неселективные ИМАО. Из-за риска возникновения серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказано применять в сочетании с необратимыми неселективными ИМАО. Вортиоксетин может быть назначен не ранее чем через 14 дней после отмены необратимых неселективных ИМАО.

Вортиоксетин необходимо отменить не менее чем за 14 дней до начала применения необратимых неселективных ИМАО (см. «Противопоказания»).

Обратимые селективные ИМАО А (моклобемид). Одновременное применение вортиоксетина с обратимыми селективными ИМАО А, такими как моклобемид, противопоказано (см. «Противопоказания»). В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат следует применять в минимальных дозах и при тщательном клиническом наблюдении на предмет возникновения серотонинового синдрома (см. «Особые указания»).

Обратимые неселективные ИМАО (линезолид). Одновременное применение вортиоксетина со слабым обратимым неселективным ИМАО, таким как антибиотик линезолид, противопоказано (см. «Противопоказания»). В случае доказанной необходимости одновременного применения присоединяемый препарат должен применяться в минимальных дозах при тщательном клиническом мониторинге на предмет возникновения серотонинового синдрома (см. «Особые указания»).

Необратимые селективные ИМАО В (селегилин, разагилин). Хотя риск возникновения серотонинового синдрома при одновременном применении вортиоксетина и селективных ИМАО В ниже, чем при одновременном применении вортиоксетина и селективных ИМАО А, комбинированное применение вортиоксетина с необратимыми ИМАО В, такими, как селегилин или разагилин должно осуществляться с осторожностью. В случае одновременного применения необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет возникновения серотонинового синдрома (см. «Особые указания»).

Серотонинергические препараты. Одновременное применение вортиоксетина и других ЛС с серотонинергическим эффектом (например трамадол, суматриптан и другие триптаны) может привести к развитию серотонинового синдрома (см. «Особые указания»).

Зверобой продырявленный. Одновременное применение антидепрессантов с серотонинергическим эффектом с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая серотониновый синдром (см. «Особые указания»).

Препараты, снижающие порог судорожной готовности. Антидепрессанты с серотонинергическим эффектом могут снижать порог судорожной готовности. Одновременное применение с препаратами, снижающими порог судорожной готовности (например антидепрессанты (ТЦА, СИОЗС, СИОЗСН), нейролептики (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохин, бупропион, трамадол), должно осуществляться с осторожностью (см. «Особые указания»).

Электросудорожная терапия (ЭСТ). В настоящее время клинический опыт одновременного применения вортиоксетина и ЭСТ отсутствует, поэтому при таком применении следует соблюдать осторожность.

Ингибиторы изофермента CYP2D6. В случае применения вортиоксетина в дозе 10 мг/сут одновременно с бупропионом (сильным ингибитором изофермента CYP2D6) в дозе 150 мг дважды в сутки в течение 14 дней у здоровых субъектов экспозиция вортиоксетина (AUC) возросла в 2,3 раза. Нежелательные реакции чаще наблюдались при присоединении бупропиона к текущей терапии вортиоксетином, чем при присоединении вортиоксетина к текущей терапии бупропионом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например бупропион, хинидин, флуоксетин, пароксетин) следует рассмотреть возможность снижения дозы вортиоксетина (см. «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C9. Присоединение вортиоксетина через 6 дней после начала применения кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP3A4/5 и Р-gp) или через 6 дней после начала применения флуконазола в дозе 200 мг/сут (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых субъектов экспозиция (AUC) вортиоксетина возросла в 1,3 и 1,5 раза соответственно. Коррекция дозы не требуется.

Взаимодействия у пациентов со слабой активностью изофермента CYP2D6. Специальных исследований применения вортиоксетина одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, кониваптан и многие ингибиторы протеазы ВИЧ) и ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как флуконазол и амиодарон) у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6 (см. «Фармакокинетика») не проводилось, тем не менее можно ожидать, что у этих пациентов такое применение приведет к более выраженной экспозиции вортиоксетина по сравнению с умеренным действием, описанным выше. Прием однократной дозы омепразола 40 мг (ингибитор изофермента СYP2C19) на фоне повторных доз вортиоксетина не изменял фармакокинетику последнего у здоровых субъектов.

Индукторы цитохрома Р450. При приеме однократной дозы вортиоксетина 20 мг через 10 дней после начала применения рифампицина в дозе 600 мг/сут (индуктор изоферментов CYP широкого спектра) здоровыми субъектами экспозиция (AUC) вортиоксетина снизилась на 72%. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, при присоединении к текущей терапии вортиоксетином сильного индуктора изоферментов цитохрома Р450 широкого спектра (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин) следует рассмотреть возможность коррекции дозы вортиоксетина (см. «Способ применения и дозы»).

Алкоголь. При одновременном приеме однократных доз вортиоксетина (20 и 40 мг) и этанола (0,6 г/кг) здоровыми субъектами не наблюдались изменения фармакокинетики вортиоксетина или этанола и значительные нарушения когнитивных функций в сравнении с плацебо. Однако во время терапии антидепрессантами прием алкоголя не рекомендуется.

Ацетилсалициловая кислота. Многократное введение ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут не изменяло фармакокинетику многократных доз вортиоксетина у здоровых субъектов.

Возможное влияние вортиоксетина на фармакологическое действие других препаратов

Антикоагулянты и антиагреганты. Не наблюдалось значимое влияние вортиоксетина в сравнении с плацебо на параметры протромбина, MHO или соотношение R-/S-варфарина в плазме крови при одновременном применении многократных доз вортиоксетина с фиксированной дозой варфарина у здоровых субъектов. Также не наблюдалось значимое ингибирующее влияние вортиоксетина на агрегацию тромбоцитов и фармакокинетику ацетилсалициловой и салициловой кислоты в сравнении с плацебо при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут после многократных доз вортиоксетина у здоровых субъектов. Тем не менее, как и в случае применения других серотонинергических препаратов следует соблюдать осторожность при одновременном применении вортиоксетина и пероральных антикоагулянтов или антиагрегантов из-за потенциального риска возникновения кровотечений, вызванных фармакодинамическим взаимодействием (см. «Особые указания»).

Субстраты цитохрома Р450. Исследования in vitro не выявили у вортиоксетина способность ингибировать или индуцировать изоферменты системы цитохрома Р450 (см. «Фармакокинетика»). После применения многократных доз вортиоксетина у здоровых субъектов не было обнаружено его ингибирующего влияния на активность изоферментов системы цитохрома Р450 CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 (декстрометорфан). Фармакодинамических взаимодействий также не наблюдалось. Не было обнаружено значимого нарушения когнитивных функций в сравнении с плацебо при применении вортиоксетина в комбинации с однократной дозой диазепама 10 мг. Не было обнаружено значимого влияния вортиоксетина в сравнении с плацебо на уровень половых гормонов после его применения совместно с комбинированным оральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг + левоноргестрел 150 мкг).

Литий, триптофан. У здоровых субъектов не были выявлены какие-либо клинически значимые изменения при одновременном применении лития и многократных доз вортиоксетина. Тем не менее, в связи с тем, что были описаны случаи усиления действия серотонинергических антидепрессантов при одновременном применении с литием или триптофаном, применение вортиоксетина в комбинации с этими препаратами должно осуществляться с осторожностью.

вортиоксетина гидробромид 12.71 мг,
что соответствует содержанию вортиоксетина 10 мг
Вспомогательные вещества: маннитол - 104.29 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 22.5 мг, гипролоза - 4.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 4.5 мг, магния стеарат - 1.5 мг.

Наиболее частой побочной реакцией была тошнота. Побочные реакции были обычно легкими или умеренными и наблюдались в течение первых двух недель лечения. Реакции, как правило, были преходящими и обычно не приводили к прекращению терапии. Со стороны пищеварительной системы (например тошнота) чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин. Побочные реакции, приведенные ниже, определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечастые (≥ 1/1000 до <1/100), редкие (≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редкие (<1/10 000) и неизвестные (частоту невозможно установить по имеющимся данным).

Система, орган, класс
Частота
Побочная реакция
Со стороны питания и обмена веществ: Часто: Снижение аппетита
Со стороны психики: Часто: Патологические сновидения
Нечасто: Бруксизм
Со стороны нервной системы: Часто: Головокружение
Со стороны сердечно-сосудистой системы: Нечасто: Румянец
Со стороны пищеварительной системы: Очень часто: Тошнота
Часто: Диарея, запор, рвота
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Часто: Зуд генерализованный
Нечасто: Потливость в ночное время

В настоящее время имеется лишь ограниченный опыт по передозировке вортиоксетина.

Симптомы: прием внутрь вортиоксетина в дозе от 40 до 75 мг приводил к усилению следующих нежелательных реакций: тошнота, постуральное головокружение, диарея, неприятные ощущения в животе, генерализованный зуд, сонливость и приливы.

Лечение: в случае возникновения передозировки необходимо установить наблюдение за пациентом и проводить симптоматическое лечение. Также рекомендуется осуществлять последующее медицинское наблюдение в специализированных условиях.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Режим дозирования. Начальная и рекомендуемая доза Бринтелликса у взрослых пациентов младше 65 лет составляет 10 мг однократно в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, суточная доза вортиоксетина может быть увеличена до максимальной дозы — 20 мг 1 раз в сутки или снижена до минимальной дозы 5 мг 1 раз в сутки. После полного разрешения симптомов депрессии рекомендовано продолжать лечение в течение по крайней мере 6 мес для закрепления антидепрессивного эффекта.

Прекращение лечения. Пациенты, получающие лечение препаратом Бринтелликс, могут одномоментно прекратить его прием без необходимости постепенного понижения дозы (см. «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. У пациентов ≥65 лет в качестве начальной дозы всегда следует использовать минимальную эффективную дозу Бринтелликса 5 мг однократно в сутки. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов ≥65 лет с применением доз выше 10 мг вортиоксетина однократно в сутки, т.к. данные о применении препарата у этой группы пациентов ограничены (см. «Особые указания»).

Ингибиторы цитохрома Р450. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, может потребоваться снижение дозы Бринтелликса в случае присоединения терапии сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например бупропион, хинидин, флуоксетин, пароксетин) (см. «Взаимодействие»).

Индукторы цитохрома Р450. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, может потребоваться коррекция дозы Бринтелликса в случае присоединения терапии индукторами цитохрома Р450 широкого спектра (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин) (см. «Взаимодействие»).

Дети и подростки (младше 18 лет). Безопасность и эффективность препарата Бринтелликс у детей и подростков до 18 лет не установлена. Данных по этой группе пациентов нет (см. «Особые указания»).

гиперчувствительность к активному веществу или какому-либо компоненту препарата;

одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) или селективными ИМАО А (см. «Взаимодейтвие»);

детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью: тяжелая почечная и печеночная недостаточность; мания и гипомания; фармакологически неконтролируемая эпилепсия, судорожные припадки в анамнезе; выраженное суицидальное поведение; цирроз печени; склонность к кровотечениям; одновременный прием с ингибиторами МАО В (селегилин, разагилин), серотонинергическими лекарственными препаратами, препаратами, снижающими порог судорожной готовности, литием, триптофаном, лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на тромбоцитарную функцию, препаратами, способными вызвать гипонатриемию, электросудорожная терапия, пожилой возраст.

Применение у детей и подростков до 18 лет. Бринтелликс не рекомендуется применять для терапии депрессий у пациентов, не достигших 18 лет, поскольку безопасность и эффективность вортиоксетина у этой возрастной группы не была установлена (см. «Способ применения и дозы»). В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших другие антидепрессанты, чаще наблюдалось суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (с преобладанием агрессивного поведения, склонности к конфронтации и раздражения) по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния.

Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства. Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или пациенты со значимым уровнем размышлений на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо.

За пациентами необходимо вести тщательное наблюдение, в особенности за теми, которые обнаруживают высокий суицидальный риск, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать признаки любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении и немедленно обращаться за врачебной помощью в случае возникновения подобных симптомов.

Судорожные припадки. Существует возможный риск развития судорожных припадков при применении антидепрессантов. Поэтому Бринтелликс необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или у пациентов с нестабильной эпилепсией (см. «Взаимодействие»). При возникновении судорожных припадков или увеличении их частоты лечение вортиоксетином необходимо прекратить.

Серотониновый синдром (СС) или злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). СС или ЗНС являются потенциально опасными для жизни состояниями и могут возникнуть на фоне применения препарата Бринтелликс. Риск возникновения СС или ЗНС повышается при совместном применении с серотонинергическими препаратами (включая триптаны), препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (включая ИМАО), антипсихотиками либо другими антагонистами дофамина. Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения объективных и субъективных симптомов СС и ЗНС (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Симптомы СС включают в себя изменения психического состояния (например ажитация, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например тахикардия, лабильность АД, гипертермия), нервно-мышечные отклонения (например гиперрефлексия, расстройства координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например тошнота, рвота, диарея). В случае возникновения таких симптомов следует немедленно прекратить терапию Бринтелликсом и начать симптоматическое лечение.

Мания/гипомания. Бринтелликс следует применять с осторожностью у пациентов с эпизодами мании/гипомании в анамнезе. Препарат следует отменить при развитии маниакального состояния.

Закрытоугольная глаукома. Расширение зрачков, возникающее после приема многих антидепрессантов, в т.ч. и Бринтелликса, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у пациентов с анатомически узким углом передней камеры глаза, которым не была проведена периферическая иридэктомия.

Кровотечение. На фоне применения серотонинергических антидепрессантов (СИОЗС, СИОЗСН) были отмечены редкие случаи возникновения геморрагических нарушений, таких, как экхимозы, пурпура, желудочно-кишечные и гинекологические кровотечения. Препарат рекомендуется применять с осторожностью у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или препараты, влияющие на тромбоцитарную функцию (например атипичные антипсихотики, фенотиазины, большинство ТЦА, НПВС и ацетилсалициловая кислота) (см. «Взаимодействие»), а также у пациентов с известной склонностью к кровотечениям/нарушениями свертываемости.

Гипонатриемия. На фоне применения антидепрессантов с серотонинергическим эффектом (СИОЗС, СИОЗСН) сообщалось о редких случаях возникновения гипонатриемии, вероятно вследствие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. Следует проявлять осторожность при применении вортиоксетина у пациентов из групп высокого риска, таких как пожилые пациенты, пациенты с циррозом печени или пациенты, одновременно получающие терапию препаратами, которые могут вызывать гипонатриемию. Следует по возможности отменить Бринтелликс у пациентов с симптоматической гипонатриемией и провести соответствующие медицинские вмешательства, направленные на коррекцию их состояния.

Пожилые пациенты. Данные о применения Бринтелликса у пожилых пациентов с большим депрессивным эпизодом ограничены. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при терапии пациентов ≥65 лет с использованием доз вортиоксетина выше 10 мг один раз в сутки (см. «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).

Нарушения функции почек. Существуют лишь ограниченные данные о применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов (см. «Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени. Вортиоксетин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью (см. «Фармакокинетика»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Бринтелликс не оказывает или оказывает очень незначительное влияние на способность управлять автомобилем или механизмами. Тем не менее, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или при работе с опасными механизмами, особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении его дозы.

Данные по применению вортиоксетина у беременных женщин ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность вортиоксетина (см. «Фармакокинетика»). У новорожденных, матери которых получают серотонинергические препараты на поздних сроках беременности, могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон, постоянный плач, сонливость и плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны как с синдромом отмены, так и с избыточной серотонинергической активностью. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются немедленно либо вскоре (<24 ч) после рождения.

Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повысить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных (PPHN). Хотя на сегодняшний день возможность взаимосвязи данного состояния с применением вортиоксетина не изучалась, принимая во внимание механизм его действия (повышение концентрации серотонина), возможный риск не может быть исключен.

Бринтелликс не должен применяться во время беременности, если того не потребует клиническое состояние самой женщины.

Доступные фармакодинамические и токсикологические данные у животных показали, что вортиоксетин и его метаболиты проникают в грудное молоко. Вероятно, вортиоксетин также проникает в грудное молоко у человека (см. «Фармакокинетика»).

Риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен.

Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержания от применения Бринтелликса должно приниматься с учетом оценки относительной пользы грудного вскармливания для ребенка и необходимости терапии для матери.

Фертильность. Исследования фертильности на самцах и самках крыс показали, что вортиоксетин не оказывает влияние на фертильность, качество спермы или способность к спариванию (см. «Фармакоктнетика»). Случаи применения у человека лекарственных препаратов, относящихся к соответствующему фармакологическому классу антидепрессантов (СИОЗС), показали наличие воздействия на качество спермы, которое носит обратимый характер. Влияние на фертильность человека на настоящий момент не наблюдалось.

Большие депрессивные эпизоды у взрослых (лечение).

Всасывание. Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема. Tmax в плазме — 7–11 ч. После многократного применения в дозах 5, 10 или 20 мг/сут средняя плазменная Cmax составляет 9–33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний Vss составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Степень связывания с белками плазмы — высокая (98–99%) и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Биотрансформация. Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени главным образом за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени — изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой.

В исследованиях лекарственного взаимодействия не обнаружено ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. «Взаимодействие»). Вортиоксетин является слабым ингибитором и субстратом Р-gp. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.

Выведение. Средний T1/2 и оральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 — с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. Плазменная Css достигается приблизительно через 2 нед.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2,5–60 мг/сут).

В соответствии с T1/2 на основании AUC0–24 после многократных доз 5–20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. У пожилых здоровых субъектов (≥65 лет; n=20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (Cmax и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (≤45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут. Минимальная эффективная доза вортиоксетина 5 мг/сут должна всегда использоваться в качестве начальной у пациентов в возрасте ≥65 лет (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо с осторожностью назначать пожилым пациентам вортиоксетин в дозе выше 10 мг/сут (см. «Особые указания»).

Почечная недостаточность. После однократной дозы вортиоксетина 10 мг почечная недостаточность, оцениваемая по формуле Кокрофта-Голта (легкая, средняя или тяжелая; n=8 в группе) приводила к умеренному (до 30%) увеличению экспозиции вортиоксетина в сравнении с контрольной группой здоровых субъектов. У пациентов с терминальной стадией поражения почек диализ приводил лишь к незначительному снижению экспозиции (AUC и Cmax снижались на 13 и 27% соответственно; n=8) после однократной дозы вортиоксетина 10 мг. Коррекция дозы не требуется (см. «Особые указания»).

Печеночная недостаточность. После однократной дозы вортиоксетина 10 мг пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (критерии Чайлд-Пью А или В; n=8 в группе) изменения фармакокинетики вортиоксетина не наблюдалось (изменение AUC менее чем на 10%). Коррекция дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Вортиоксетин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применять препарат у таких пациентов следует с осторожностью (см. «Особые указания»).

Типы генов изофермента CYP2D6. Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в 2 раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина (см. «Взаимодействие»). У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 и 10 мг/сут. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции, следует рассмотреть возможность коррекции дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Данные по доклинической безопасности

В ходе исследований общей токсичности введение вортиоксетина у мышей, крыс и собак сопровождалось эффектами, главным образом со стороны ЦНС, которые включали такие проявления, как саливация (крысы и собаки), расширение зрачков (собаки) и два эпизода судорог у собак. При введении препарата в максимальной рекомендуемой терапевтической дозе 20 мг/сут не зафиксировано судорожной активности, с учетом того, что граница безопасности определена в 5%. Органная токсичность была ограничена почками (крысы) и печенью (мыши и крысы).

Изменения функции почек у крыс (гломерулонефрит, тубулярная обструкция, кристаллы в почечных канальцах) и печени у мышей и крыс (гепатоцеллюлярная гипертрофия, некроз гепатоцитов, гиперплазия желчных протоков, кристаллы в желчных протоках) наблюдались при экспозиции, более чем в 2 раза (крысы) и 10 раз (мыши) превышающей человеческую в максимально рекомендованной дозе 20 мг/сут. Эти случаи были связаны главным образом со специфической для грызунов обструкцией кристаллами почечных канальцев и желчных протоков и считаются маловероятными для людей.

Вортиоксетин не оказывал генотоксическое действие в стандартной батарее тестов in vitro и in vivo.

На основании результатов стандартных 2-летних исследований канцерогенности у мышей или крыс, вортиоксетин не обладает риском канцерогенности у людей.

Вортиоксетин не оказывал влияние на фертильность, способность спариваться, функцию репродуктивных органов или морфологию и подвижность сперматозоидов у крыс. Вортиоксетин не оказывал тератогенное действие на крыс или кроликов, хотя влияние на вес плода и задержка оссификации отмечались у крыс при экспозиции доз вортиоксетина, превышающих в 10 раз максимальную суточную дозу для человека 20 мг/сут. Схожие эффекты наблюдались у кроликов при субтерапевтической экспозиции.

В пре- и постнатальных исследованиях у крыс применение вортиоксетина в дозах, не оказывавших токсическое воздействие на мать и соответствовавших дозе 20 мг/сут у людей, ассоциировалось с повышенной смертностью детенышей, снижением темпов прибавки массы тела и замедлением их развития (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Вортиоксетин проникал в молоко лактирующих крыс (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

В исследованиях ювенильной токсичности у крыс полученные данные по терапии вортиоксетином соотносились с таковыми, полученными у взрослых животных. Действующее вещество вортиоксетина гидробромид классифицируется как стойкое, подверженное биоаккумуляции и токсичное вещество (СБТ-вещество; риск для рыб). Тем не менее, в рекомендованных пациентам дозах вортиоксетин представляет незначительный риск для водной и наземной среды.

Механизм действия

Механизм действия вортиоксетина, по-видимому, связан с его прямой модулирующей серотонинергической активностью и ингибированием белка-переносчика серотонина. Доклинические исследования показывают, что вортиоксетин выступает в роли антагониста 5-НТ3-, 5-НТ7- и 5-НТ1D-рецепторов, частичного агониста 5-НТ1B-рецепторов и полного агониста 5-НТ1A-рецепторов, а также ингибирует 5-НТ-транспортер, модулируя тем самым нейротрансмиссию в нескольких системах, прежде всего серотонинергическую, но, вероятно, также и норадренергическую, дофаминергическую, нейротрансмиссию, опосредованную гистамином, ацетилхолином, ГАМК и глутаматом. Такая мультимодальная фармакологическая активность, по-видимому, лежит в основе антидепрессивных и анксиолитических свойств вортиоксетина, а также определяет улучшение когнитивных функций, обучения и памяти, наблюдаемое в исследованиях на животных.

Однако поскольку индивидуальный вклад каждой фармакологической мишени в наблюдаемый фармакодинамический профиль вортиоксетина остается неясным, экстраполяция приведенных доклинических данных на человека должна осуществляться с осторожностью.

В двух исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии у людей с целью количественного определения степени занятости переносчиков 5-НТ (с использованием лигандов 11C-MADAM или 11C-DASB), при различном уровне дозирования вортиоксетина, получены следующие данные: среднее количество переносчиков 5-НТ, связанных с вортиоксетином, составляло примерно 50% при дозе 5 мг/сут, 65% при дозе 10 мг/сут и повышалось до 80% при увеличении дозы до 20 мг/сут.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (<12 нед) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать двойных слепых плацебо-контролируемых 6/8-недельных, в фиксированных дозах, исследований были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пожилых).

Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована по крайней мере в группе с применением одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение как минимум на 2 балла от плацебо по шкалам для оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) и Гамильтона (HAM-D24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы. Эффективность отдельных исследований подтверждена мета-анализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS на 6/8 нед в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых. По результатам мета-анализа этих исследований, отличия от плацебо были статистически значимыми: −2,3 балла (р=0,007); −3,6 балла (р<0,001); −4,6 балла (р<0,001) на дозах 5, 10 и 20 мг/сут соответственно, на дозе 15 мг/сут статистически значимые различия с плацебо не были достигнуты по данным мета-анализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили −2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46 до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (р<0,01; анализ NRI).

Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5–20 мг/сут продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS). Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сут была также показана в 12-недельном двойном слепом, с изменяемыми дозами сравнительном исследовании с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сут у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было и клинически значимо по числу пациентов, ответивших на терапию, достигших ремиссии и улучшения по шкале CG1-I.

Поддерживающая терапия. Стойкость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании по профилактике рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы — вортиоксетина 5 или 10 мг/сут или плацебо — и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение периода двойного слепого наблюдения, который составил по меньшей мере 24 нед (от 24 до 64 нед). Вортиоксетин превосходил плацебо (р=0,004) по основному критерию оценки — времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2; это означает, что риск рецидива был в 2 раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина.

Пожилые пациенты. В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном, в фиксированной дозе, исследовании у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет, n=452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сут превосходил плацебо при оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Различие между вортиоксетином и плацебо составило 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й нед терапии (анализ MMRM).

Пациенты с тяжелой депрессией или депрессией и высоким уровнем тревоги. Эффективность вортиоксетина также была продемонстрирована у пациентов с тяжелой депрессией (исходный общий балл по шкале MADRS ≥30) и у пациентов с депрессией с сопутствующим высоким уровнем тревоги (исходный общий балл по шкале НАМ-А ≥20) в краткосрочных исследованиях взрослых пациентов (среднее отличие от плацебо по шкале MADRS на неделях 6-й и 8-й варьировало от 2,8 до 7,3 балла и от 3,6 до 7,3 балла соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании у пожилых вортиоксетин показал свою эффективность и у этой группы пациентов.

Стойкость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов была также показана в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов.

Влияние вортиоксетина на тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST) , оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели). Эффективность вортиоксетина (в дозе 5–20 мг/сут) у пациентов с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и в одном — у пожилых пациентов.

Вортиоксетин оказывал статистически значимое влияние на DSST по сравнению с плацебо, при Δ = от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р <0,0001) в двух исследованиях у взрослых и Δ = 2,79 (р = 0,023) в исследовании у пожилых пациентов. В мета-анализе (ANCOVA, LOCF) среднего изменения от количества правильных символов в DSST по сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (р <0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение в MADRS общее количество баллов в мета-анализе тех же исследований показало, что вортиоксетин отличался от плацебо (р <0,05) при стандартизированной величине эффекта 0,24. В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные способности с помощью UPSA. Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8 баллов для вортиоксетина против 5,1 балла для плацебо (р=0,0003).

В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью PDQ, с результатами −14,6 для вортиоксетина и −10,5 для плацебо (р=0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо в отношении субъективных показателей, измеренных с помощью CPFQ, с результатами −8,1 для вортиоксетина против −6,9 для плацебо (р=0,086).

Переносимость и безопасность. Безопасность и переносимость вортиоксетина были установлены в ходе краткосрочных и долгосрочных исследований в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сут.

Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочные действия».

Вортиоксетин не повышал частоту возникновения бессонницы или сонливости в сравнении с плацебо.

В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы с плацебо в частоте возникновения или качестве симптомов отмены как после краткосрочной (6–12 нед), так и после долгосрочной (24–64 нед) терапии вортиоксетином.

Частота спонтанных жалоб на сексуальные нежелательные побочные реакции была низкой и схожей с плацебо, как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований вортиоксетина. В исследованиях с применением Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD), и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5–15 мг/сут. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (различие в частоте 14,2%, ДИ 95% (1,4; 27)).

В ходе краткосрочных и долгосрочных исследований вортиоксетин в сравнении с плацебо не влиял на массу тела, ЧСС или АД.

Вортиоксетин не оказывал клинически значимое влияние на параметры функционирования печени и почек в клинических исследованиях. У пациентов с БДР вортиоксетин не оказывал клинически значимое влияние на параметры ЭКГ, включая интервалы QT, QTc, PR и QRS. При тщательном исследовании интервала QTc у здоровых субъектов вортиоксетин в дозах до 40 мг/сут не влиял на его продолжительность.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, миндалевидной формы, с тиснением "TL" на одной стороне и "10" - на другой.
Депрессии.

4 года

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, миндалевидной формы, с тиснением "TL" на одной стороне и "10" - на другой.
1 таб.
вортиоксетина гидробромид 12.71 мг,
что соответствует содержанию вортиоксетина 10 мг
Вспомогате